Depersonalizacija može biti uzrokovana tjelesnim, neurološkim ili sustavnim bolestima. Sustavni uzroci obuhvaćaju endokrine poremećaje štitnjače i gušterače. Čuvstva depersonalizacije povezana su s epilepsijom, tumorima mozga, senzornom deprivacijom i emocionalnom traumom, usto je depersonalizacijski fenomen uzrokovan električnom stimulacijom temporalnog režnja korteksa tijekom neurokirurških operacija. Depersonalizacija je udružena i sa zloporabom tvari, uključujući alkohol, barbiturate, benzodiazepine, skopolamin, antagoniste beta-adrenergičkih receptora, marihuanu te sve fenciklidin-slične ili halucinogene tvari. Tjeskoba i depresija su predisponirajući čimbenici, npr.u teškim stresnim iskustvima poput prometnih nesreća ili u ratnim bitkama. Depersonalizacija je simptom često udružen s anksioznim poremećajima, depresivnim poremećajima i shizofrenijom.
